GxP QA コンサルタントという仕事　GCPについて（８）

先日、東京で「欧州・米国の薬事制度の基礎」ということで、12：30～16：30の4時間話をしました。準備不足で、前の日はほぼ徹夜になった仕事でしたが、なんとか終わりました。

範囲がブロードで、どこに焦点を当ててしゃべればよいのか、私自身も分かりにくいところがあったので、用意した資料も”浅く広く”そのものの資料となりました。

具体的には。
欧州のEMA、米国のFDAについての組織や役割について、
ICHについて
臨床試験の実施について、
GLP、GCP、GMP、GVP等の内容と国際的なハーモナイズの状況について
という感じのもの、

また、各薬事規制分野について、GLPについてはOECD、GMPではPIC/S、GVPではEu-Guidelineで、いずれも欧州が、世界の薬事規制をリードしている状況を説明しました。

本当は、こういう説明の中から、どこかの分野で深堀して、話をしたいところですが、
集まった方たちも、本当にさまざまな立場で来られていたので、できるだけ質疑を中心に話せるようにしていきました。

講義の内容は、個人的には”いまいち”になってしまった感がありますが、
受講者はともかく、私のほうはこれでも、準備で勉強させてもらったので、収穫はあったように思います。

さて、前置きが長くなりましたが、今日は、
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GCPにおけるスポンサー（治験依頼者）の仕事の最後、”治験薬管理”

1. モニターまたはCRA（Clinical Research Associate)
2. QC担当者
3. データマネージメント
4. 統計解析
5．メディカルライティング
6．治験薬管理
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について少し説明をします。

治験薬に関しては、
１．治験薬の製造・出荷（治験薬GMP）
２．治験薬の保管・供給（保存、ラベリング、出荷体制、使用済み治験薬の管理）
３．治験薬取り扱いに関する治験実施施設への指導（取り扱い手順書の作成、盲検性の維持）

こんなところが、仕事になってきます。
１.の治験薬GMPについては、日本ではGCPの範疇として処理されていますが、
欧米では、ほぼGMPの範疇として規制されています。

実際、GCP査察の時には、治験薬GMPについての調査はほとんど行われず、
PMDAのチェックリストの中にも、具体的な内容は含まれていません。
しかし、当局より、基準として示されており、最近では欧米でも、治験薬段階のGMPについては、指示内容が示されていますので、順守していなければ、バイオレーション（GCP違反）ということになります。

しかし、EMAの査察では、治験薬GMPについてもGCP査察の現場で確認する準備があるようです。
今までは、あまり確認されることのなかった治験薬GMPですが、今後は徐々に、高いレベルでの管理が必要とされるようになるようです。

このあたりの状況についての詳しい内容は、GMPを説明するときに、改めて紹介したいと思います。

２．の治験薬の保管、供給についてですが、
ICH　GCPでも、下記の5.12～5.14にルールの内容が比較的詳しく記載されています。
5.12 Information on Investigational Product(s)
5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational
5.14 Supplying and Handling Investigational Product(s)

また、日本のGCP基準では、
第16条（治験薬の管理）、17条（治験薬の交付）として、こちらも詳しく、ルールの内容が記載されています。
内容は大まかに言うと、
１）治験を開始する前に、治験薬の非臨床、化学特性関連の情報については、十分収集し必要なデータがそろっていることを確認すること
２）治験薬の保存を適切に行うこと（場所、セキュリティ）
３）医療機関との契約前に治験薬を交付しないこと
４）治験薬の出荷、受領、処分、返却及び廃棄の記録を確実に残すこと
５）盲検性の維持に関すること
６）医療機関で使用する治験薬管理の手順を準備すること。（医療機関と協議のうえ）
などの内容になっています。

詳しい内容については、ここでの説明は避けたいと思いますが、監査の時には、
・治験薬の保存場所の確認（セキュリティ）、
・冷蔵庫等を使用している場合は、冷蔵庫の維持・管理記録
・出荷・回収状況の確認
・回収した使用済み治験薬の保存場所の確認など。

を行います。
また、盲検性が重要な場合は、盲検性を維持するために決められたルールにのっとり、治験薬の管理者が動いているかなど、
インタビューおよび記録類の閲覧により確認していくのが、このパートの仕事になります。

治験薬については、この後説明する、臨床試験の実施医療機関での管理が、また重要な確認事項となりますので、
そことつなげて、一連の治験薬管理の流れを確認してもらえればと思います。

治験薬の管理で確保しておかなければならない大事な点は、1.セキュリティ　2.品質の維持の２つで、
これを治験薬の場合、製造所、治験依頼者、医療機関の中を移動していきますので、この間の流れを上記の２つの重要事項が維持が適切に行われているかどうかを確認して行くことになります。

規制を読むといろいろ書いてありますが、実際の監査の現場では、まずは、上記の点を確認していっている感じです。
そうすることで、おかしいと思ったところについて、条文を読むとそれに関する記述がある。。といった感じでしょうか。

最後は、感覚的な話になってしまいましたが、治験薬の管理については、ここまでとします。

次回からは、実施医療機関内での臨床試験を行う上での役割について、書いてみます。

以上。

四万十川ウルトラマラソン　完走

「いやー　きつかった」が、まず、第一の感想。
次に、練習不足だったけど、よく頑張った。が第2の感想。

この練習不足ですが、いろいろな思いがこの中に入っています。
今年は、とにかく怪我が多く、大会一か月前の左足の負傷、
その前の阿蘇カルデラでの、右臀部の負傷。
これらが原因で、大会10日前まで、十分な練習ができませんでした。

迷ったあげくで、大会への出場を決意、「やっぱり、でらんと気が済まん」と。

そして、なんとか順調に走りだしたものの、
やはり、体の節々で、不調を訴える声が聞こえてきて、
走りながら、かるい痛みとの格闘、調整。

一番ひどかったのが、予想外の右ひざの痛み。
おそらく、30ｋｍ過ぎあたりから出だしたと思いますが、
走り方を調整しながら、痛みと格闘。

しかし、70ｋｍ直前で、その痛みが激痛になり、
ついに歩き出してしまいました。

しばらく、痛みと闘いながら、走ったり歩いたり。
そして、72ｋｍ付近で、ついにストップ。

ここで、だめもとで屈伸運動をしつこくやってみたら、
なんとか、走れるようになり、走りだす。

しかし、2ｋｍほど走ると、また痛み出す。
また、屈伸運動。

これを繰り返しながら、最後まで。
本当に長い、永い、100ｋｍのレースでした。

次？　萩往還（250ｋｍ）を考えていましたが、
しばらくは、考えられないですね。

しかし、来年、阿蘇、サロマ湖の1月に2回の100ｋｍマラソンは、ちょびっと考えてます。
阿蘇で体が壊れないくらいに体を鍛えないといけないので、これも、結構きついかな。

さて、どうするでしょう。じっくり考えます。

GxP QAコンサルタントという仕事　GCPについて（７）

今日は、新事務所でブログ書いてます。
現在、午後7時すぎ。
午前中、顧問先で営業担当者のヒアリングを行った後、事務所に帰り、システム関連のセットアップ。
夕方近くになり、漸く仕事ができる環境になり、
今は、23日に東京で実施予定の「欧州・米国の薬事制度の基礎知識」と題したセミナーの資料を作成してます。

忙しくて、なかなか着手できず、ちゃんと頭が回りだしたのは、ついさっき。
これから3時間分のプレゼン資料を作成します。ざっと、ないですね。

明日は。午前中、手をつなぐ育成会の勉強会・茶話会にでて、少し話をして、
そのあと、11時ころから四万十川まで直行予定。

18時までに受け付けを済ませ、20日のウルトラに挑みます。
また雨みたいだけど怯まず頑張ります。

そのあと、21日には区長会にでないといけないので、
走った後は、ひと風呂浴びて、直帰。
どんな状態で帰ることになるか、我ながら興味津津です。（途中でぶっ倒れているかも）

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さて、雑談はこんなところで、今日は「メディカルライティング」
それなりに全体をみるスキルは要りますが、業務内容としては、比較的簡単です。

メディカルライティングの仕事とは、
治験実施に関わる各種申請書類や薬事承認取得に必要な各種申請書類、報告書、論文を
薬事法や各種ガイドラインを遵守し、効率的な方法により作成する業務です。

具体的には、治験の実施に必要な下記のような文書の作成を担当します。
　•治験ならびに製造販売後臨床試験等に関する資料作成支援
　（治験計画届、試験実施計画書、同意説明文書、症例報告書、治験薬概要書等）
　•臨床試験に於ける様々な報告書作成支援 （副作用報告書、総括報告書）
　•承認申請、再審査申請のための資料作成支援
　（CTDに対応した申請資料、再審査申請資料）
　•論文作成支援
　•オーファンドラッグ指定申請書作成支援

会社によっては、上記の文書を違う部署に降っているかもしれませんが、
治験の実施において最も重要な「治験実施計画書」「治験総括報告書」および治験薬の詳細な情報を記載する「治験薬概要書」の作成が主な業務となります。

治験実施計画書および治験薬概要書につては、ICH GCPのガイドラインで規定され
ICH-GCP E6 （臨床試験の実施の基準）
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e6r1_97_3_27e.pdf
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e6_97_3_27.htm

治験総括報告書については、
ICH E3　（治験総括報告書の構成と内容に関するガイドライン）
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e3_96_5_1.pdf

として出されているので、QAコンサル（監査等）を実施する場合には、
これらの内容を把握しておく必要があります。

しかし、もっとも大事なのはすべては治験実施計画書から始まるので、
この内容の把握が、治験の監査を実施する場合には最も大事なポイントとなります。

ここで。規定された手順や進め方にそって、きちんと治験が実施されたかどうかをみることになるので、
内容については、ICHにそっているかどうか（簡単な内容）をみるだけで、

基本的にメディカルライティングの善し悪しを評価することはあまりありません。
CROさんの監査をするときには、この手順が出来上がっているかを確認ｓることになりますが、
実際に治験がはじまってしまうと、この業務に対してはあまり突っ込んだ確認は行いません。

しかしながら、治験を構成する重要な業務であることには間違いはなく、
この業務の上に治験が成り立っていることは十分に認識しておく必要があります。

さて、次は治験薬の管理についてですが、
ウルトラマラソンの後になりそうです。結果報告も含めて。

それでは。

GxP QA コンサルタントという仕事　GCPについて（６）

本日、試合前最後のトレーニングで20ｋｍを走ろうと思っていましたが、微妙に痛かったところに違和感があるので、自重してます。走ろうか、走るまいか。

とりあえずスタート地点まで行けば、なんとかできる。いまさら”じたばた”してもという気持ちとの葛藤です。

それから、ウルトラマラソンの要綱をよく読んでいたら、受付が前日（１９日）の18：00までと書いてありました。

19日の夜のうちに現地に到着できればと思って予定を立てていましたが、昨日あわてて、19日午前に実施予定であった「手をつなぐ育成会の勉強会・茶話会」の予定（私の担当分）を変更し、１１時ごろには出発し、夕方前には受付会場の四万十市民スポーツセンターまで辿り着けるようにしました。いやーあぶなかった。

さて、今日は、統計解析
生物統計学の手法を用いて、治験の結果を分析し、治験薬が効果があるのか、既存の市販薬よりも効果があるのかを、統計学的に証明（説明）する作業です。

データマネジメントによって、電子化され、きれいに整合化された症例データに対して、
統計解析の手法を駆使して、解析します。

治験に関わる業務の中で、最も学問的（アカデミック）な分野で、製薬メーカーやCROの統計解析部門は研究職的な雰囲気さえあります。

「検定」「有意差」「棄却」といった統計用語がでてきますが、監査担当者はこれらの言葉にアレルギーをなくす必要があります。

また、SASという統計解析ソフトによるプログラミングが必須なので、プログラミングスキルが要求されます。

なお、どんなに高度な解析手法を用いても、解析するデータが不正確であれば、解析結果は、全く意味を成しません。

全ては、データマネジメント作業の出来次第なのです。

具体的な統計解析の内容については、
ICHのガイドラインE9（臨床試験の統計的原則　平成１０年１１月３０日）

http://www.pmda.go.jp/ich/e/e9_98_11_30.pdf

を確認してください。

監査担当者（GxP QAコンサルタント）としては、この原則および製薬会社、CROで設定した統計解析の手順およびプロトコール（治験実施計画書）に記載された方法で統計解析が実施されているかどうかを確認します。

非常に難しいところですが、時間的な制約がない場合、実際のデータを手計算で確認したり、SASのプログラムの内容を検証することもあります。

しかし、前述の通り、多くの場合、データマネージメントで作成するデータセットが正確であることが大前提になっているので、そのあとは、プログラム（解析の方法）が間違っていなければ、データが狂うことはありません。

また、最近では、統計解析に用いるSASというプログラムに対し、計画したデータが出るかどうか、事前にバリデーションという手順を実施することが必須の要件になってきていますので、我々は、この部分の実施状況及び記録を確認することで、臨床試験データの正確性と確認します。

解析には、解析計画、解析の実施、解析報告書という、通常のプロセスに応じた手順も用意されていることが多いので、その手順を確認していけば、上記の内容を確認することができます。

それでも、統計解析については、言葉としてきちんとイメージしておかないと、監査の現場でも頓珍漢になってしまうので、しっかりと前述の「臨床試験の統計的原則」を学習しておく必要があります。

といい、私も再度、繰り返し勉強しないと、感覚を忘れてしまいそうなので、改めてみておこうと思っている次第です。

それでは、次はメディカルらイティングです。

GxP QA コンサルタントという仕事　GCPについて（5）

今日はうちの区（弥生が丘南区）の運動会だった。
その他、朝、昨日20ｋｍ走ろうと思っていたけど、昨夜の酒飲みで寝るのも遅かったのと、
やはり、2日続けて、しかもやみ上がりに20ｋｍ超のランニングをしたので、体も相当の疲労感と筋肉痛。

なので、スタートが予定の5時から6時になり、
距離も、20ｋｍから12.5ｋｍのコースに変更し走りました。
しかし、きつかった。

そのあと運動会で、グランドゴルフではあったけど、炎天下のプレイは相当疲れましたね。
そのあとの各班に分かれての親睦会も区長として何件か梯子。これも疲れました。

まっ、疲れ方でいけば、100ｋｍを完走できた時は、この比じゃないだろうな、などとも思いながら、気持ちを切り替えてます。

それに、四万十の100ｋｍの時には、次の日が、区長会と研修旅行なので、その日のうちに帰らなくてはならない。少なくとも21日の朝までに。

これもいまから”しんどく”感じるところだけど、この強行軍も楽しんでみたい。

さて、今日はデータマネージメントについて簡単に解説します。

1. モニターまたはCRA（Clinical Research Associate)
2. QC担当者
3. データマネージメント
4. 統計解析
5．メディカルライティング
6．治験薬管理

データマネージメントという業務は、簡単にいうと、

治験及び臨床試験で回収された症例報告書（CRF）の データを入力し、チェックし、修正し、
データに問題があれば、モニターに調べなおさせる といった、症例データを管理する業務のこと。

この業務をもう少し分解すると、
治験実施計画書を作成する際（治験を計画する際）、症例報告書（Case Report Form:
CRF)についても設計しますが、この業務も主にデータマネージメント（DM）の仕事。

当然、CRFの作成にはモニターや他の専門家もかかわっています。
臨床試験の手順に合わせてCRFも作成されていくのですが、設計図の基本はDMの担当といったところ。

次にモニターが治験データをCRFに記入させていき（ちょっと語弊はありますが）、回収されてきたCRFをデータベースに入力し、データの内容を細かくチェックする仕事です。

データから臨床試験の結論を得るためには、この後の「統計解析」という業務が重要ですが、DMは、解析前の正確なデータを統計解析に提供するということが仕事ということができるかもしれません。

その正確なデータを得るために行う業務手順が、
　１．ダブルエントリー
　２．クエリー

まず、１のダブルエントリーですが、薬事規制上、必須というわけではありませんが、データの正確性を確保するために、一般的に必須の手順となっています。

CRFで回収してきたデータを一つ一つ、データベースに入力し、ロジカルチェックを行います。
ロジカルチェックとは、２つの入力したデータが同じかどうかをチェックする業務。

これにより、データベースに入力されるデータの正確性を確保します。

次に、クエリーですが、
これはCRFの記載内容に関することになります。

記載内容については、
１）”CRF作成の手引き”というものも、治験開始前に作成することになっていますので、この内容に沿ってきちんとCRFが作成されているか、
２）治験計画書から逸脱した記載内容になっていないか、
　例えば、
　「データ入力のタイミングが計画されて日時からずれている。許容範囲を超えている。」
　「臨床検査データの測定ミス、採血忘れ」などがないかなど。
３）副作用（Adverse Event：AE、Serious Adverse Event：SAE）について、疑いのある事象がCRFのデータから発生していないか（臨床検査データの変動などから）

などから、CRFに記入された内容について疑義があれば、クエリーを発行し、モニターを経由して治験責任医師の回答を入手し、データの内容を解析に用いやすい状態にしていきます。

AEについては、モニターが行うSDV（Sours Data Verification)の際にも、疑いのある事象が発見されることがありますが、

この際もCRFのデータとして、疑義内容をクエリーで発行し、責任医師のコメントをもらいます。
モニターはその場で責任医師に確認できた場合など、あえてクエリーを発行することもない場合もありますが、

入手・回収したデータが正確なものであるかどうか、それを検証し、正確なデータを作成することがDMの仕事となります。

これらのほか、製薬会社、CROによっては、DM計画書、DM報告書を作成し、DMのやった業務内容をまとめるところもあります。

これらの一連の活動が終了し、データ固定（Data Lock)をかけ、データを簡単に修正できない状態にします。（当然、別に修正する場合の手順は作成しますが）

追加の情報になりますが、
上記のダブルエントリー（ロジカルチェック）を行う場合、SASという統計解析のプログラムを使うことも多いのですが、これで解析前のデータを作り、そのまま、統計解析チームへデータを贈ることもあります。

当然のことですが、こうすることで、最も間違いとして発生しやすい”転記ミス”をなくすことができます。

以上で、簡単ですがデータマネージメント業務の説明を終了します。

次回は、臨床試験の統計解析について、簡単に解説します。
それでは。

閑話休題　足の痛み解消に感謝！！

先週の水曜日、足の痛みが消えてきた感覚があったので、
木曜日にランニング＆ウオーキングで5kmほどはしり、イかかった場所に不安を感じながら、
次の日（金曜日）も5.6ｋｍのランニング。

これで不安を解消できるまではなかったけど、次の日（土曜日）の朝、出張先の沖縄で約10kmとちょっと、夕方、10ｋｍくらいで、トータルでたぶん21-2kmのラン。

そして、今日、朝約15ｋｍのコースを走り、夕方、すこし足（患部）に負担をかけないようにと、平坦な道を選択し、11ｋｍで、合計26kmのランニング。

いま、これで足はパンパンですが、20日にスタート地点に立てる自信がわいてきました。
というより、行きたくてたまらなくなりました。

かつての計画からは、準備不足も甚だしい状態で、無謀としかいいようのないようなエントリーになってしまいますが、気持ちの面では十分に準備ができたような気がします。

また、想像以上の苦痛と疲労が待っているかもしれませんが、本当にそれが楽しみ。（完全に”M”か）

いずれにしても痛みを消してくれた神様に感謝します。
気持ちが前向きになっている自分が気持ちいいし、心地いいです。

足パンパンで明日どの程度の余力があるかどうか不明ですが。
できれば、朝5：00スタートの20ｋｍランをやりたい。さあ、明日の朝の状態はどうでしょう。

10月20日（日）朝：5：30スタート
目標タイム：12時間（ゴール予測：17：30　±　30分）

さて、どうなるでしょう。

四万十川ウルトラマラソンまで、あと7日。

”あきらめの悪い男”も意外とかっこいい、と思いながら、
私の”悪あがき”にこうご期待？？

GxP QA コンサルタントという仕事　GCPについて（４）

１２時ごろ就寝、朝４時起床、昼間は診断士業務で企業訪問、夜はGxPの仕事で海外からやいのやいのの催促、、遅れていた仕事が昨夜漸くひと段落のところまで来ました。ほっとしています。

しかし、催促はないけど、９月中に終わらしておかなければならなかった仕事もまだまだ沢山残ってます。昨夜までの仕事に比べるとジャブみたいなものですが、本日中に、そのあたりも処理したいと思います。できれば。

それから、本日、新事務所の机等の什器の搬入。
少しづつ、事務所が出来上がっていきます。われながら、楽しみです。

さて、今日は、下記の治験依頼者＝スポンサーの業務のうち、QC担当者について、書いておきたいと思います。

1. モニターまたはCRA（Clinical Research Associate)
2. QC担当者
3. データマネージメント
4. 統計解析
5．メディカルライティング
6．治験薬管理

海外にはこの業務が、そもそも存在しないことも多く、日本特有の仕組みのようです。しかし、最近はいろんなステージで品質管理・チェックを行い、データの信頼性を確保する努力が行われるため、海外でもこの機能がちらほら見えるようにはなりました。

この業務、特に決まった業務内容があるわけではありませんが、主にモニターの業務の監視、サポートといったところが業務になります。

チェックするものとして、
１．モニタリング報告書（施設および治験責任医師の選定から、治験実施中のMVR（Monitoring Visit Report)について、内容をチェック。
２．モニタリングのスケジュール管理、
３．必須文書の準備（施設へ渡すファイルの管理）
４．IRB申請資料の準備
５．CRFの一次チェック
６．手順の管理、
７．資料の一時保管　などなど。

多岐にわたります。「モニタリングの業務全般のサポートを細かくサポートする役割」とでもいえるような気がします。

CRF（症例報告書：Case Report Form)については、モニターが治験施設から回収し、データマネージメント部門へ送りますが、その前に簡単なチェックをします。
最近は、EDC（Erectric Data Capture）が、主流になってきており、電子データのプロセスの中に、QCチェックが入っていることもあります。

そのほか、直接モニタリングに関連しないところで、資料の一時保管や、モニタリグ手順の管理をする業務もこの担当者が担うことがあります。

なお、委託や共同開発では方法を統一するために、手順書またはモニタリングプランを作成し、自社のSOPと違う手順を履行することもありますので、その場合にその手順書履行の管理をこの担当者が担うことがあります。

いずれにしても、企業により、治験依頼者により、作業する内容は異なりますが、上記のような作業をQC担当者は行っています。

さて、次はモニタリングと双璧の業務、データマネージメントについて解説します。

以上